白血病靶向药物治疗比拼 中国PK德国

白血病靶向药物治疗比拼 中国PK德国

本文为德美克原创文章，转摘请注明出处

白血病是一种造血干细胞恶性肿瘤，起因于造血干细胞分化障碍增殖失控等机制，在骨髓中无限增殖积累并浸润其他非造血组织，同时抑制自身正常造血功能。

白血病按照起病的急缓分为急、慢性白血病。急性白血病发展迅速，病程一般持续数月；慢性白血病发展缓慢，病程大都数年。

临床上白血病主要有四类：
急性淋巴细胞白血病（ALL）

急性髓细胞白血病（AML）

慢性髓细胞白血病（CML）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

中国各型白血病的发病率依次为AML＞ALL＞CML＞CLL。

疾病名称 中国发病率
AML 1.60（10万）
ALL 0.65（10万）
CML 0.4-0.55（10万）
CLL 0.25（10万）
近些年随着肿瘤医学基础研究的拓展，各种靶向药物的不断推陈出新，白血病临床治疗上也相应取得了实质性进展，本文着重介绍白血病靶向治疗药物的德中差距。

AML(急性髓细胞白血病)
AML是成人中最常见的急性白血病，临床难控制复发率很高。标准初始治疗方法为联合化疗，通常叫做“诱导缓解化疗”，常用7+3标准化疗，后续再强化巩固化疗或进行异体造血干细胞移植治疗。但AML患者中能够成功进行干细胞移植的只占少数，大多数对化疗反应差或者根本无反应，更何谈骨髓移植，大多数患者会逐渐发展成复发或难治性AML，5年生存率很差。

对比中国和德国AML临床诊治指南，截止2018年初，AML靶向药物治疗在中国的临床应用还处于空白，中国AML患者还只能停滞在相对古老的联合化疗阶段，这种手段已经存在了几十年，生存期等各种指标表现平平，疗效堪忧。2018年10月份纳入中国抗癌药医保报销目录的17种新抗癌药只有寥寥几种适用于血液肿瘤，针对AML的药物依然为零。急性髓细胞白血病在中国的临床治疗手段急需更新。

德国AML靶向治疗药物
瑞士诺华出品的Midostaurin是一种多靶点蛋白激酶抑制剂，能够抑制FLT3与KIT等多种关键酶来阻碍癌细胞增殖，被EMA（欧洲药品管理局）和FDA（美国食品药品监督管理局）批准用于与化疗联合使用治疗FLT3阳性的AML初治患者。FLT3突变阳性的AML患者大都病情发展迅速且复发率高，在PARIFY的III期临床试验中，Midostaurin联合阿糖胞苷和柔红霉素用于FLT3阳性的AML初诊患者，中位无事件生存期几乎得到了3倍的显著改善（8.2个月 vs 3.0个月），死亡风险相比仅用化疗方案也减少了23%。由于治疗效果的显著改善，Midostaurin已经被纳入几乎所有FLT3阳性的AML的德国标准治疗手段当中。

2000年5月，辉瑞Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 获得加速审批成为首个可用于AML患者的靶向药物。但由于临床验证试验安全性和有效性问题在2010年退出市场，不过辉瑞并没有放弃，进行该药的低剂量临床效果探索，在2018年4月被EMA（欧洲药品管理局）重新批准上市，用于新诊断CD33阳性成人AML患者治疗、2岁以上复发性和难治性AML患者的一线治疗方法。不言放弃的最终逆袭，不管版本如何着实都很励志。

Enasidenib是首个异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，用于携带IDH2突变的复发难治型AML患者治疗。Ivosidenib是一款靶向IDH1酶的抑制剂，用于针对带有IDH1靶点的复发难治型AML患者的治疗。

虽然以上两种靶向药正在经历EMA的最后审批阶段，但相信在2018年内能够获得上市批准并于临床运用，为更多白血病的患者带来新生。

总体来讲，相比于国内AML零靶向药物的停滞状态，欧美的靶向治疗不断推陈出新，特别是最近两年新成果新药物的井喷式发展，这些不仅得益于欧美先进的肿瘤基础医学研究，更得益于他们的医药研发审批体制的灵活多变。

徳美克为德国权威血液肿瘤医院官方授权医院，通过徳美克的努力希望可以让每一位来自中国的患者都享受到当前世界上最新最先进的治疗方案。通过我们的努力延长患者生存期，始终是徳美克在癌症服务领域的信条。

急性淋巴细胞性白血病(ALL)
ALL是起源于淋巴细胞的血液恶性肿瘤。儿童期ALL 0～9岁为发病高峰期，占儿童白血病的70%以上。成人期ALL占成人白血病的20%-30%左右。儿童ALL是目前疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤疾病之一。成人ALL的完全缓解率和3  至5年无病生存率都优于AML。

截止当前化疗始终是ALL最主要的治疗方法，靶向治疗是部分具有特殊靶点患者的治疗选择，是近年来对于传统化疗手段的完好补充，让ALL患者得到更好的生存期，特别是针对儿童患者，100%的治愈率始终是前沿科研工作者的终极目标。早期获批的ALL小分子靶向药物主要以酪氨酸激酶抑制剂为主，包括伊马替尼、达沙替尼、泊那替尼等。近几年开发的单抗药物、细胞治疗药物在成人ALL治疗中也取得了显著效果。

德国ALL靶向治疗药物

目前诱导缓解化疗中加入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为Ph阳性ALL患者诱导化疗的黄金标准，伊马替尼、达沙替尼和泊那替尼这一二三代TKI抑制剂诱导治疗完全缓解率均超过让人瞩目的90%。

最近几年抗体药物、细胞治疗药物用于ALL也有了长足发展。Blinatumomab是FDA/EMA批准的首个双特异性抗体,相比单纯化疗药物，中位生存时间延长了近一倍（7.7个月 VS 4个月），且临床缓解率更高（34% vs 16%）。

辉瑞/UCB的inotuzumab ozogamicin是靶向CD22的抗体药物偶联物 。根据INO-VATE 1022的试验结果，与标准化疗方案相比不仅完全缓解率显著提高(80.7% vs29.4%)，同时也显著延长了无进展生存期（中位PFS：5.0个月 vs. 1.8个月）。

诺华Tisagenlecleuce的获批是肿瘤治疗的里程碑事件，Tisagenlecleuce是全球首个获批的CAR-T细胞疗法 （相关文章请参考徳美克原创文章，此处链接CART细胞疗法徳美克文章！）。

纵观目前所有中国上市的白血病靶向药品，只有酪氨酸激酶抑制剂（TKI)如伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼（Nilotinib），此外还有CD20单抗，比如利妥昔单抗 （Rituximab）。而其他众多欧美已经上市的有效延长生存时间的靶向药物在国内还是空白，尽管2018年国家已经加大审批各种有效进口药物的力度，不过相信与欧美有效药物的上市时间始终会有不小于2-5年的时间差，而这些时间对急性白血病患者而言真的就意味着生命。

对于中国患者来说，幸运的是在德国医生严谨和专业的诊治之下，可以直接利用这些世界领先的研究成果，直接通过靶向药物治疗延长生命，提高生活质量。

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